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关于再次征求辅料备案管理制度的意见稿
各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总勤部卫生部药品监督管理局，国家食品药品监督管理局相关司局、直属单位：
为进一步做好已上网征求意见的《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》的修改完善工作，国家食品药品监督管理局梳理了征求意见以来各方面的反馈意见，针对意见集中的方面进行了完善和修改，现再次上网公开征求意见。现将有关事项通知如下：
一、请各省（区、市）食品药品监督管理局（药品监督管理局）、总后勤部卫生部药品监督管理局、国家食品药品监督管理局相关司局和直属单位形成书面意见后于2011年12月20日前反馈。
其他单位或人员的意见可以书面或电子版形式于2011年12月20日前反馈。
二、意见反馈方式
（一）电子邮件：http://cankao.gcw818.com
（二）传真：（010）88389796
（三）邮寄：
地址：北京市西城区宣武门西大街26号院2号楼
邮编：100053
单位：国家食品药品监督管理局药品注册司
附件：1．药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）
2．关于《药用原辅材料备案管理规定》修改情况说明
国家食品药品监督管理局 二○一一年十一月三十日
附件1：
药用原辅材料备案管理规定
（征求意见稿）
第一章 总则
第一条 为加强药用原辅材料的管理，保证药品的安全、有效和质量可控，进一步提高药品监督管理的科学性，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》和《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》，制定本规定。
第二条 在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定。
第三条 药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料
的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照申报资料要求提交原辅材料备案文件的过程。
第四条 原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时对申报资料实行备案管理。药用辅料申报资料可以备案管理也可以将申报资料随制剂申报资料一并申报。
第五条 国家食品药品监督管理局负责建立药用原辅材料备案信息平台，统一电子信息数据格式。
国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。 各省以下食品药品监督管理局负责本辖区内药用原辅料生产企业备案信息报送的督促工作。
第二章 基本要求
第六条 境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。
境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。
第七条 药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。
第八条 药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。
第九条 制剂类药品生产厂商应当与其制剂所使用的原辅材料生产厂商或代理商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任。制剂类药品生产厂商对原辅材料供应商的审计，可以按照风险评估原则，采用生产现场审计或其他方式的审计方式。对于用量微小、经评估不影响药品质量的药用辅料供应商，可免于审计。
第十条 药品监督管理部门对通过药用原辅材料备案信息平台提交的备案信息，不单独进行审核。
第十一条 药品监督管理部门应通过经保密验证的信息系统和标准操作指南，对申请人提交的药用原辅材料备案信息保密。
药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密义务。
药品审评部门根据药物制剂的注册申请人，在申报资料中提交的药用原辅材料备案号以及该备案号持有人的授权文件，关联审评已备案的资料。
第三章 备案信息的提交和变更
第十二条 药用原辅材料生产厂商，其用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂生产的产品，应当通过药用原辅材料备案信息平台提交原辅材料的备案文件。
已用于批准上市药品制剂的药用原辅材料，应在规定的时间内进行备案。备案时除按备案信息的格式和内容要求提交资料外，还应提供使用该药用原辅材料的制剂品种情况。 首次用于药品制剂的药用原辅材料，可以在与其相链接的制剂注册申请提交后30日内
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提交备案资料，但原料药、直接接触药品的包装材料和容器，待其取得药品注册证或药包材注册证后，备案号方可被激活；药用辅料待制剂获得批准后其备案号即被激活。
第十三条 原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息主要包括生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。
第十四条 药用原辅材料备案提交后，备案信息平台自动赋予备案号。当药用原辅材料备案信息发生变更时，备案号后附注变更的标记。
第十五条 药用原辅材料生产厂商应当对起始物料、中间产物和生产过程等进行质量控制，对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生产质量保证体系等进行审计，形成审计报告并作为备案信息一并提交。
第十六条 药用原辅材料变更可以参考相应的变更指导原则，变更指导原则可参考已经发布的已上市化学药品变更研究的技术指导原则，其他各类原辅材料的变更如有特殊要求其指导原则可另行制定。
药用原辅材料备案信息需年报更新，药用原辅材料厂商每年须向备案信息系统提交年报，年报内容包含经评估不影响质量的微小变更或者未进行任何变更的声明，连续两年未提交年报，其备案信息显示警示性标注，三年后仍未更新者，该备案情况将不再网上公示，转为非激活状态。
第十七条 药用原辅材料拟变更备案信息时，原辅材料厂商应当进行相应的研究，根据变更的类型和相应的变更指导原则评估其变更对该原辅材料质量的影响，重要变更及时变更备案信息，包括变更研究资料和评估报告，在拟变更前通知使用该原辅材料的药品制剂厂商。对影响制剂质量的变更需要随时提交。
第十八条 药品制剂厂商应当及时了解制剂所使用的原辅材料的变更情况，对原辅材料变更带来的影响进行研究和评估，并根据相关注册管理规定进行制剂的变更申报。同时应当对变更后的原辅材料进行审计。
第四章 备案信息的使用
第十九条 药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况、备案号及备案人的授权文件。对于原辅材料未进行备案的或者该原辅料已备案但未经备案人授权的制剂注册申请不予受理。
第二十条 国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评。
第二十一条 药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成供应商审计报告。必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计。
第二十二条 药品监督管理部门对已批准上市的药品制剂进行监督检查时，根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查。
第五章 备案信息的管理
第二十三条 药用原辅材料备案资料由公开部分、受限公开部分和保密部分和备案号组
成。公开部分可供公众查询，包括供应商名称、产品名称、备案首次提交及变更时间、备案状态、备案号、地址、电话、传真等。
受限公开部分，药品制剂生产企业可通过原辅材料生产企业授权查询。
保密部分，在确认药品注册申请人提交备案资料持有人出具的授权后，药品监督管理部门按备案信息保密标准操作指南（SOP）使用备案资料用于关联审评。
第二十四条 生产药品制剂所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。 第二十五条 药品制剂企业或授权的第三方审计人员在审计药用原辅材料中发现实际情况和备案内容不符，应当主动停止使用该原辅材料进行制剂注册申请和生产使用。
第二十六条 药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，并予以公示，五年内不再接受该企业原辅材料的备案。 第二十七条 药品制剂注册申请和药品制剂生产不得使用已撤销备案的原辅材料。 第二十八条 备案后的药用原辅材料已被药品制剂生产厂家使用的，或与制剂品种一并注册申报，其制剂品种获得注册批准的，则该药用原辅材料备案信息标注为“激活”状态。 备案后药用原辅材料没有被制剂类药品所使用的，其备案信息则标注为“非激活”状态。 如备案后的药用原辅材料，5年以上都没有被制剂类药品所使用的，其备案信息则予以注销。药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其备案信息标注为“非激活”状态。
第六章 附 则
第二十九条 备案过程中制剂企业和药用原辅材料生产企业之间产生纠纷的，应当由双
方自行协商解决或通过人民法院的司法途径解决。
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第三十条 药用原辅材料申报内容、备案信息内容和格式要求等技术规范将按照药用原辅材料的不同类别另行制定。
备案系统的电子信息数据格式和要求,备案信息保密标准操作指南（SOP）另行制定。 第三十一条 本规定自 年 月 日起施行。
附件2：
关于《药用原辅材料备案管理规定》修改情况说明
《药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）》（以下简称《规定》）于2017年9月30日征求意见后，国家食品药品监督管理局针对各方意见和建议进行了汇总和分析，对意见和建议比较集中的几个方面进行了修改和完善，现将有关修改情况说明如下：
一、关于备案号激活机制的设定问题。意见反馈国外DMF管理经验中重要的激活机制在原征求意见稿中未见体现。经研究，在本次修改稿设定了药用原辅材料备案号激活机制。设定备案号激活机制，将制剂注册批准后所引用的原辅材料备案号激活并公示，一方面可以让公众了解备案的原辅材料的使用情况及当前状态，另一方面也可敦促备案单位及时提交相关原辅材料更新信息。
二、关于辅料备案管理的考虑。鉴于意见集中反馈原《规定》“注射用辅料和新型辅料”不易界定问题，根据现行辅料管理情况，本次修改稿明确对辅料采取备案方式管理，与药品制剂进行关联审批，制剂批准后，激活相应辅料DMF号。也可以采用将辅料技术资料合并
注册申请一并申报的方式。
三、关于备案资料授权链接引用机制。对于意见反馈比较集中的资料保密问题，新修改《规定》通过以下方式予以了考虑，一是恢复设定了原辅材料生产企业对制剂生产商授权机制。二是规定技术审评部门必须依据授权才链接审评相应的保密技术资料，没有授权监管部门不使用其保密资料。三是对信息系统的保密要求和相关操作指南作了相应的规定。
四、关于公开公示条款。修改稿进一步明确了备案资料公开与保密部分的定义，增加了受限公开内容，明确了各个部分的授权条件和使用范围。
五、关于变更的问题。鉴于变更控制是一个复杂的技术问题，意见反馈条款中如规定过细不宜操作，因此修改稿采取原则表述，明确了变更分级管理和年报制度。由于变更会关联制剂的补充申请，对变更的相关要求可参考已有的技术指导原则。
《加强药用辅料监督管理的有关规定》(征求意见)2017-05-12 11:01 | #2楼
药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。为进一步加强药用辅料生产、使用的监管，确保药品质量安全，依据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法规，制定有关规定如下。
一、药品制剂生产企业必须加强购入药用辅料的质量管理
（一）药品制剂生产企业是药品质量责任人。必须切实加强药品质量管理，确保药品质量安全。必须严格药用辅料使用的管理，按照药品监管部门核准的处方工艺，使用符合药用要求的药用辅料生产药品。凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题，药品制剂生产企业必须承担主要责任。
（二）药品制剂生产企业应健全质量管理体系，确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责。企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。确定物料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。
（三）药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范（2017年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行现场质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案，并报省级药品监督管理部门备案。
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（四）药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。凡购入的药用辅料，都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验，确保符合药用要求。对有国家标准的药用辅料，必须符合国家标准的要求。
（五）药品制剂生产企业应与药用辅料供应商签订质量协议，随时掌握所使用药用辅料的变更情况，研究和评估变更对制剂质量的影响，并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。
二、药用辅料生产企业必须加强产品质量管理
（六）药用辅料生产企业必须对产品质量负责，按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求组织生产。应健全企业质量管理体系，加强对生产所对原材料的供应商审计，严格原材料质量控制，按照产品注册核准的处方工艺组织生产，规范产品批号的编制，保证产品质量稳定。对未取得批准文号且历史沿用的药用辅料，应按照与药品制剂生产企业合同约定的处方工艺组织生产。
（七）药用辅料生产企业必须按注册批准的或与药品制剂生产企业合同约定的质量标准，对每批产品进行全项检验，合格后方可入库、销售。对已有国家标准的药用辅料，必须同时符合国家标准的有关要求。产品放行前，所有生产文件和记录，包括检验数据均应经质量管理部门审查并符合要求，不符合要求不得放行出厂。
（八）药用辅料生产企业应配合药品制剂生产企业开展供应商审计。若发生生产工艺、原材料来源等可能影响药用辅料质量的变更时，应主动开展相应的评估，及时通报药品制剂生产企业，并报省级药品监督管理部门备案。
三、提高准入门槛，严格药用辅料许可管理
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（九）提高药品注册申报资料要求。药品制剂生产企业申报药品注册时，应提交所使用的药用辅料种类、供应商、质量标准及供应商审计报告等资料；对变更药用辅料种类的补充申请，应进行相应的研究，提交研究资料和供应商审计报告，报国家局审批后方可使用；对不改变辅料种类仅变更供应商的，需提交相应研究资料及供应商审计报告，向省级药品监督管理部门备案后方可使用。
（十）药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即药用辅料生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即企业及其产品备案。实行许可管理的品种目录由国家局组织制定，分批公布。
对实施许可管理的药用辅料，生产企业应按《药用辅料注册申报资料要求》提交相关资料。经省级药品监管部门按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求进行生产现场检查，动态抽样检验，并经国家局技术审查合格后，予以注册。国家局对辅料注册申请的技术审查应与相应的药物制剂进行关联。
对实施备案管理的药用辅料，由生产企业提交相关资料，报所在地省级药品监督管理部门备案。省级药品监管部门可根据需要进行现场检查和抽样检验。药用辅料生产企业应及时更新备案信息。
（十一）完善和提高药用辅料标准。国家局组织国家药典委员会加快药用辅料质量标准制修订工作，发布药用辅料国家标准，组织制定药用辅料推荐标准。各级药品监管部门依据国家标准进行监督检查和许可备案。
四、注重基础数据建设，建立诚信管理机制
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（十二）建立药用辅料数据库。药品制剂生产企业应根据药品监管部门核准的药用辅料使用情况，填报在产品种的药用辅料使用信息，并通知和协助药用辅料生产企业填报药用辅料生产信息，报各自所在地省级药品监督管理部门。国家局和省局汇总相关信息，建立药用辅料数据库，全面掌握药用辅料生产、使用的动态情况。
（十三）国家局及各省级药品监管部门应建立药用辅料生产企业信用档案，公开对药用辅料生产企业的检查、抽验情况，供药品制剂生产企业选用药用辅料时参考。
（十四）鼓励和支持行业协会、第三方机构和公众参与监督管理，举报违法违规行为，共同维护药品及药用辅料质量安全。有关行业协会应当加强行业自律，推动行业诚信建设，推进分类管理，引导规范药品制剂生产企业和药用辅料生产企业诚信守法，依法经营。
五、各级药品监管部门必须加强药用辅料生产使用全过程监管
（十五）地方各级药品监管部门应落实监管责任，加强对本行政区域内药品制剂生产企业的日常监管。重点检查药品制剂生产企业是否按核准的工艺处方生产；是否按供应商审计的要求对药用辅料生产企业进行审计；是否按要求对所使用的药用辅料按相应质量标准进行检验；是否存在未经批准擅自变更药用辅料及供应商等。
（十六）地方各级药品监管部门应开展对本行政区域内药用辅料生产企业的日常监管，并根据在药品制剂生产企业监督检查中发现的问题，对药用辅料生产企业进行延伸检查。重点检查药用辅料的生产是否符合《药用辅料生产质量管理规范》；是否严格控制原材料质量；是否按照核准工艺进行生产；是否建立完善的批号管理制度和出厂检验制度。对不接受检查的，药品制剂生产企业不得使用其生产的药用辅料。
（十七）各级药品监管部门要根据监督检查的情况加强对药用辅料的监督抽验和评价抽验工作。应落实经费保障，细化抽验范围和要求，涵盖药用辅料生产企业和药品生产企业及配制制剂的医疗机构等药用辅料的使用单位。对以往监督检查中发现问题的企业和机构，要加大抽验频次和检查力度。
（十八）各级药品监管部门发现药品制剂生产企业、药用辅料生产企业在药用辅料生产、使用方面违法违规的，应按《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等有关规定对相关企业和责任人进行查处，情节严重的，依法从严从重处理。构成犯罪的，依法追究刑事责任。
附件2：
《加强药用辅料监督管理的有关规定》（征求意见稿）
起草说明
一、起草背景
药用辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂。药用辅料是药品的重要组成部分，可直接影响药品的质量和安全。从最近铬超标药用胶囊事件发生的原因来看，部分药用胶囊生产企业以次充好，以工业明胶冒充药用明胶生产胶囊；部分药品生产企业违反药品生产质量管理规范，使用不合格胶囊生产劣药，造成严重后果，从中也反映出我国药用辅料的生产、使用及监管存在一些突出问题：一是一些药品生产企业责任主体意识淡薄。对购入辅料不进行把关检验，不按GMP要求进行供应商审计，出现药品质量问题把责任推卸给
辅料生产企业或监管部门；甚至唯利是图，违反法律法规和药品生产质量管理规范，使用不合格辅料生产药品；而部分药用辅料生产企业也明知故犯, 为追求利益,以次充好，以工业原料冒充药用辅料,完全不顾及药品生产用了其不合格辅料会给公众健康带来的危害。二是由于法律依据不充分，信息化手段落后等原因，各级监管部门对药用辅料企业生产辅料的动态情况不掌握，对辅料生产企业的管理与药品相比，无论是检查频次还是重视程度都不够。 因此，针对目前药用辅料生产和使用管理存在的突出问题，有必要结合我国国情，出台加强药用辅料管理的规定，通过实施信息登记、关联审评、强化责任、延伸检查、加大处罚等工作措施，进一步提升对药用辅料的监管力度和管理水平。
二、本规定的核心思想和拟采取的措施
本着“立足当前、着眼长远、堵塞漏洞、加强监管”的基本思路，主要采取以下几项措施来进一步严格药用辅料生产和使用的管理：一是通过进一步落实药品生产企业责任，促使其自觉履行对药用辅料生产企业及其产品的审计和管理；二是通过进一步落实监管部门责任，实现对药用辅料生产企业的延伸监管；三是通过实施GMP、开展分类管理并与药品制剂的关联审评，来提高药用辅料准入门槛；四是要通过加大打击力度，震慑违法违规行为，引导药品制剂生产企业及药用辅料生产企业规范生产和使用。
（一）明确企业职责，落实主体责任
《规定》明确提出药品制剂生产企业是药品质量的责任人。要求药品制剂生产企业必须对药品生产所用的辅料严格把关，并对供应商进行审计。购入的药用辅料必须按标准检验合格后方可用于生产药品。《规定》强调药品制剂生产企业必须按规定的处方工艺生产药品，
若发生变更应按照有关规定进行研究，并履行变更手续。应该说，《规定》有利于促使药品制剂生产企业加强责任意识，切实负起产品质量责任。
（二）落实监管责任，强化全过程监管
药品监管部门以往的主要监管对象是药品生产企业，对药用辅料生产企业涉及较少，存在一定监管盲区，留下一些安全隐患。《规定》明确了各级药品监管部门对药品制剂生产企业和药用辅料生产企业的监管职责。要求各级药品监管部门以药品生产企业为监管重点，同时可以根据对药品制剂生产企业的检查结果，对辅料生产企业进行延伸检查，将药用辅料生产、使用均纳入监管视野，实现了对药品生产供应链的全程监管。
（三）提高准入门槛，明确监管模式
作为药品制剂的一部分，药用辅料质量的好坏将直接影响药品安全。《规定》将药用辅料参照原料药进行管理，加大了监管力度：一是要求药用辅料生产企业按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求组织生产，提高生产企业准入门槛；二是根据风险程度对辅料实行分类管理，对高风险辅料及生产企业实行严格的准入制度，加强风险控制；三是要求新药用辅料必须与药物制剂关联审评，强调药品生产企业对新辅料的检验审计责任，进一步严格了药品所用药用辅料的固定来源和技术要求。四是将提高和完善药用辅料标准作为当前工作重点，有利于药品制剂质量的进一步提升。
（四）全面掌握辅料情况，减少监管盲区
《规定》明确要求药品制剂生产企业及药用辅料生产企业要如实填报所生产和使用辅料的相关信息，国家局将根据企业填报信息建立药用辅料数据库。通过数据库的建设，可以摸
清我国药品生产所用辅料种类，为推进药用辅料分类管理奠定基础；更重要的是可以将所有药用辅料生产企业纳入监管视野，减少监管盲区。
（五）严格处罚尺度，加大对违法违规行为的震慑力度
《规定》明确指出，对违法违规行为，要采用《药品管理法》和《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》进行处理，进一步严格了对违法违规行为的处罚。同时还将通过建立不良信息记录，公开违法违规行为、限制客户使用等措施来加大对相关企业的震慑力度。
三、关于实施本规定的几点说明
（一）关于本规定的实施日期。本规定对药品生产企业及药用辅料生产企业就加强产品质量保障提出了一些新的要求，为给企业留出一定时间进行整改，以便更好地执行规定，拟将本规定的执行时间定于2012年10月1日。届时，生产企业必须按相关规定组织生产，否则不得生产、销售。
（二）关于《药用辅料生产质量管理规范》实施日期。为保证药用辅料生产企业有足够的时间开展生产设备、厂房条件等的改造以符合GMP要求，具体实施时间另行通知。
（三）关于药用辅料数据库及相关配套文件。药用辅料生产及使用信息的填报及数据库建设我局将另行发文通知。药用辅料注册及备案资料的要求我局将另行制定。
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